2024年5月23日，由北京健康促進會聯合一味書院及多家醫療機構主辦的《MDT月月壇（第4期）—皰病知多少》于線上成功舉行。本次論壇由武漢市第一醫院陳柳青教授擔任大會主席，武漢市第一醫院陳金波教授擔任主持及講課嘉賓，四川大學華西醫院周興麗博士作為講課嘉賓，山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院楊寶琦擔任討論嘉賓。
陳柳青教授致辭嘉賓
陳柳青教授表示非常高興與各位專家、同道線上相聚，介紹了線上參與的皰病專家以及目前自身免疫性大皰性皮膚病（AIBD）在臨床面臨的問題及挑戰，指出該疾病臨床表現復雜多樣，治療周期長，藥物及疾病的危害性較大，需結合多個方面的檢查才能進行分類及確診，屬于皮膚科危重癥疾病，需皮膚科臨床引起重視，其診斷前景還需皮膚臨床專家的共同研究及努力，最后陳柳青教授預祝本次大會舉辦圓滿成功。
陳金波教授演講嘉賓
講題：自身免疫性大皰性皮膚病實驗室檢測及臨床應用思考
陳金波教授首先介紹了自身免疫大皰性皮膚病（AIBD）的概念、疾病分類以及引起該疾病血清中針對皮膚連接結構的（橋粒、半橋粒）抗體，他介紹AIBD可分為表皮內和表皮下水皰疾病，分類取決于靶抗原以及水皰發生的位置，不同AIBD的鑒別需結合臨床表現、病理、DIF、IIF、ELISA及免疫印跡的結果進行確認，特別是DIF和IIF，需要觀察熒光產生的部位、判斷抗體的滴度、同時需要區分產生抗體的免疫球蛋白類型，找到致病抗體最為關鍵。
陳教授指出IIF方法學可根據檢測靶抗原的不同而選擇不同的底物，其中猴食管對PV的診斷敏感性更高；兔唇豚鼠食道底物對PF更敏感，80%的PE患者ANA陽性而dsDNA陰性；鼠膀胱底物存在橋粒斑蛋白，主要用于篩選PNP；猴食管對于BP的敏感度為80%-90%，診斷LABD兒童的陽性率為80%,成人約30%；他指出IIF有一定的局限性，由于人為判讀結果有一定主觀性以及DIF和IIF的模型相似，只能進行大致的區分，很難確認是哪一類種疾病，他建議臨床可以通過生物芯片馬賽克技術（一步法）進行抗體的篩查、確認一步到位，也可以通過先篩查再分類（多步法）的策略，達到疾病確認的目的。
在臨床應用方面，他結合自身研究及臨床多個病例，指出:
1、抗體的結果可與臨床癥狀不符，可能與其不同表位，表位擴展，抗體類型等有關；
2、落葉型天皰瘡可出現膿皰癥狀，可以通過免疫病理及抗體檢測排除IgA天皰瘡；
3、表皮下水皰同時基底膜帶陽性不一定都是BP，可以通過抗體檢測進一步明確是否為抗VII型膠原或層粘連蛋白γ1等相關的自身免疫性表皮下大皰?。?/span>
4、BP180NC16A陰性的BP需考慮是否可能為其他表位導致的BP（如DPP4i-BP），可通過做IIF、BP180全長-ELISA或WB來證實。DPP4i-BP的抗BP180抗體主要為非NC16A表位，表現為嗜酸性粒細胞更少；
DSG3/DSG1/BP180-ELISA動態監測結合HSV檢測有助于鑒別AIBD合并HSV感染，從而給予正確治療。
周興麗博士演講嘉賓
講題：類天皰瘡病例分享
周興麗博士主要帶來了兩例類天皰瘡病例分享：
病例1是一例多形紅斑樣類天皰瘡病例，臨床特點表現為反復咽喉疼痛、頭頸部軀干四肢紅斑、水皰形成，于當地醫院診斷“類天皰瘡”，治療后患者病情控制不佳，遂就診于四川大學華西醫院。予患者完善相關檢查，胸部皮膚組織病理提示符合多型紅斑病理改變，直接免疫熒光（DIF）提示基底膜帶線狀IgG（+）、C3（+）沉積，余抗Dsg1、Dsg3、BP180抗體、血常規、肝腎功能、傳染性指標以及免疫指標的篩查未發現明顯異常。結合患者臨床表現及實驗室檢查結果，考慮該患者為多形紅斑樣類天皰瘡。目前該患者使用糖皮質激素及免疫抑制劑療效不佳，后續考慮調整治療方案。結合患者組織病理（見角質形成細胞壞死、炎癥細胞浸潤等），DIF見補體C3沉積等，生物制劑：如TNF-α抑制劑可作為選擇。此外，該患者常規皰病相關抗體檢測陰性，可考慮進一步完善免疫印跡等檢查，尋查致病靶抗原。
病例2是一例抗P200類天皰瘡同時伴有單純皰疹病毒感染的患者?；颊吲R床表現為口腔反復出現紅斑、水皰、糜爛，伴軀干、四肢受累，于當地醫院就診，考慮診斷為“大皰性類天皰瘡”，予糖皮質激素等治療病情好轉，后皮損反復，遂就診于四川大學華西醫院。予患者完善相關檢查，左手臂皮膚組織病理提示，表皮下水皰的形成，伴真皮淺層間質水腫、中性粒細胞浸潤、血管增生。DIF（胸部）結果顯示基底膜帶線狀IgG（+）、C3（+）、IgA（+）、IgM（-）沉積；間接免疫熒光（IIF）結果提示抗表皮基底膜帶抗體IgG（+）、IgA（+）；鹽裂間接免疫熒光（ssIIF）提示抗真?側IgG（+）、IgA（+）；應?免疫印跡法，抗真?抽提物200 kD/ Laminin γ1（IgG）?身抗體陽性；應?RP-111免疫印跡法，anti-Laminin γ1（IgG/IgA）?身抗體陽性；此外患者單純皰疹病毒I/II IgG和IgM均陽性，CD4細胞和B細胞絕對計數升高，余抗Dsg1、Dsg3、BP180、BP230抗體檢測、血常規、肝腎功、傳染性疾病以及免疫球蛋白等檢測未見明顯異常。結合患者臨床表現、組織病理、免疫熒光、免疫印跡等結果，最終診斷該患者為P200類天皰瘡合并單純皰疹病毒感染。
治療方面，患者前期使用強的松20mg/day、伐昔洛韋500mg/day等治療后口腔糜爛好轉，然而在強的松減量至10mg/day時患者病情再次出現反復。由于該患者前期已在外用使用大劑量糖皮質激素治療，于我院就診時已經出現典型的Cushing綜合征表現，同時患者自身抗拒激素加量也拒絕加用免疫抑制劑治療意愿強烈。結合P200類天皰瘡病是一種組織病理表現為表皮下水皰形成伴大量中性粒細胞浸潤的疾病，JAK抑制劑在一定程度上可抑制中性粒細胞增殖，最終與患者溝通取得患者同意后，予患者在強的松10mg/day的基礎上加用托法替布10mg/day。治療隨訪4周后患者口腔皮損得到明顯改善，后續隨訪患者病情穩定。周興麗博士也對該病例進行了總結并進行了報道（The Journal of dermatology vol. 50,10（2023）: e354-e356.）。
最后周博士基于類天皰瘡患者臨床表現異質性大、不同類型類天皰瘡靶抗原復雜多變，目前抗體診斷的局限性以及該疾病受累器官的多重性，提出了類天皰瘡多學科會診門診（MDT）的重要性。MDT能夠對伴有其他上皮覆蓋器官，如眼睛、咽喉、消化道等受累的類天皰瘡患者實現多學科聯合討論，達到早期、及時治療，防止重要功能器官致殘致畸發生的目的。
【專家觀點薈萃】
問題1：對于天皰瘡的診斷，除了臨床病理、直接熒光、是否還有更好的手段?
山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院楊寶琦教授：
楊教授表示，對于表皮內水皰的AIBD的診斷目前不太困難，臨床需要高度關注的是副腫瘤性天皰瘡（PNP），該疾病在診斷的過程中需注意患者腫瘤的篩查。
對于表皮下水皰的AIBD，其病種繁多且復雜，除了應用常規的病理、IIF、DIF、鹽裂實現外，還需借助分子生物學的手段，即便如此目前還是有很多病例是診斷不完全的；對于表皮下水皰的患者，DIF（+）同時所有抗體（-）的患者需要借助免疫印跡（WB）的方法學來進行確診，但同時WB不穩定，抗體不容易檢測出來，這種情況下臨床需借助其他新的檢測手段。
楊教授應用科室經典PNP病例診治經驗，強調對于天皰瘡患者若出現頑固性黏膜性損害時需要排除PNP，同時指出PNP臨床表現多樣性的特征，需要和典型病例進行區分診斷；同時楊教授指出黏膜性類天皰瘡，臨床診治較困難，首先口腔皮損取樣無法實現，加上黏膜性類天皰瘡抗體陽性率不高，有時會出現抗體陰性，但是臨床癥狀符合疾病特點的情況，對此楊教授也想請線上的專家談談對于黏膜性類天皰瘡是否還有更好的檢測手段。
最后楊教授對周興麗博士的第一個多形紅斑類天皰瘡病例提出可加測Ⅶ型膠原抗體進行明確診斷。
問題2：對于黏膜性類天皰瘡的患者，臨床如何精準的進行相關抗體的檢測以達到診斷疾病及精準治療的目的？
四川大學華西醫院周興麗博士：
周興麗博士指出，黏膜性類天皰瘡的靶抗原較多，臨床上部分患者以非皮膚癥狀首發，如出現眼睛、咽喉等癥狀。臨床上常用的皰病診斷方法，如組織病理直接及間接免疫熒光雖然可以協助推測判斷部分靶抗原，卻不能精確診斷。此外，由于市面上針對類天皰瘡患者靶抗原檢測的抗體試劑盒局限（僅抗BP180/BP230抗體試劑盒）很少，因此免疫印跡可作為尋常靶抗原的一種方法。同時，目前部分第三方檢測公司可提供針對類天皰瘡患者多種靶抗原的檢測，也不失為臨床醫生的選擇。
問題3：天皰瘡治療之前需要進行哪些檢查？
四川大學華西醫院周興麗博士：
周興麗博士結合自身臨床經驗，指出天皰瘡患者在啟動治療前需要完善相關實驗室檢查。首先為了明確診斷，需要完善皮膚活檢，包括進行組織病理以及免疫熒光等檢查，同時還可完善天皰瘡抗體檢測協助確診是否為天皰瘡。明確診斷后啟動治療前首先需要評估患者病情嚴重程度，然后對患者基礎狀況以及是否有傳染性疾病或者其它用藥禁忌進行評估，主要包括體重、血壓、血糖、血/大小便常規、肝腎功、傳染性疾病指標、影像學等檢查。總的來說，啟動治療前需要完善的檢查相對復雜，但是這對于評估患者病情嚴重程度以及后續啟動治療選擇用藥都非常重要，所以最終臨床需要根據患者后續會使用的藥物以及病人的基礎情況進行相應檢查的篩選。
問題4：臨床上對于合并病毒感染或者腫瘤并且激素和免疫抑制劑治療存在各種禁忌的天皰瘡病人有什么好的治療建議？
山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院楊寶琦教授：
楊寶琦教授表示，對于該類病人臨床需抓主要矛盾，激素不能停用，免疫抑制劑需停用，同時需抗感染藥物治療，楊教授指出天皰瘡合并感染是臨床常見并發癥，需要引起重視，他引用合并呼吸道感染病例及皰疹病毒感染病例，指出對于合并病毒感染病人在用藥前后需要進行病毒感染監測，同時他指出早期治療感染對于患者預后很重要，臨床針對不同患者情況需具體分析，有必要時需內科大夫會診協助治療。
問題5：臨床上對于獲得性大皰性表皮松懈癥（EBA）的患者是如何進行治療的？
山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院楊寶琦教授：
楊教授介紹了EBA根據臨床表現可分為兩個甲型，經典型及炎癥型，臨床表現和BP類似，最終需結合Ⅶ型膠原靶抗原結果進行確診，他指出對于這類疾病的治療氨苯砜是比較好的藥物，若患者無藥物使用禁忌的話可以考慮糖皮質激素聯合口服氨苯砜，若氨苯砜不能口服可替換為秋水仙堿，這兩種藥物均屬于中性粒細胞活性抑制藥物，氨苯砜效果優于秋水仙堿，同時楊教授結合病例，對于抗拒激素治療的患者可注射利妥昔單抗并短期內口服激素類藥物，也能達到比較好的治療效果。
四川大學華西醫院周興麗博士：
周興麗博士表示氨苯砜對于EBA患者有不錯的效果，但使用氨苯砜需完善氨苯砜藥物基因檢測；對于臨床上病情嚴重的EBA患者，也可考慮嘗試使用利妥昔單抗。此外，周教授引用之前病例，指出該疾病組織病理也是以中性粒細胞浸潤為主要表現，因此也可以在排除患者用藥禁忌的情況下嘗試考慮JAK抑制劑治療。
問題6：對于使用氨苯砜病人的長期管理，有哪些經驗的分享？同時對于該類藥物在患者治療中如何進行使用，使用周期及何時考慮停藥？
山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院楊寶琦教授：
楊教授表示，氨苯砜是IgA介導的大皰性皮膚病首選藥物，相對于激素類藥物治療效果更好，用藥前需進行HLA-B*1301基因檢測，用藥期間患者可能會有不良反應的出現，包括藥物引起的超敏綜合癥（HLA-B*1301基因陰性可避免），同時引起病人貧血且發生率較高，個別患者會出現白細胞下降及肝功能異常的情況，其次，臨床需警惕病人出現高鐵血紅蛋白血癥的情況，隨著用藥時間的延長，病人會出現耐受的情況，這時候貧血和血紅蛋白不會繼續下降，這類病人可長期維持治療，部分病人會出現膽紅素升高的情況，若膽紅素升高不超過2倍，可繼續用藥，若升高超過2倍需減少用藥劑量或者考慮停藥處理。
楊教授指出用藥治療周期因患者個體差異化不同而決定，隨著用藥時間的延長可酌情減量，拉長用藥間隔，也可持續維持治療，需根據患者用藥后狀態進行綜合評估。
陳柳青教授總結
陳柳青教授首先非常感謝周興麗博士、楊寶琦教授對病例及臨床經驗的分享，同時陳教授介紹了本院科室對于皰病的診斷、治療及患者疾病管理的現狀，她依據科室臨床病例經驗進行總結，對于皰疹樣皮炎的病人在沒有氨苯砜藥物使用的情況下使用柳氮磺吡啶治療也能達到很好的治療效果，肯定了老藥在皰病診斷中的重要性。
其次，陳教授在和本院其他臨床科室交流后，提出關于利妥昔單抗的使用臨床需留意用藥過程中患者發生感染的情況，需對患者進行相應監測。
在激素的使用方面，陳教授分享了一些個人的經驗，她認為在利妥昔單抗治療的前提下進行激素減量治療的策略是比較容易接受的，同時指出激素的累積計量和患者出現不良反應的情況息息相關，即使是安全劑量的激素（≤7.5mg）也不能排除感染和其他的風險，所以治療皰病的醫生如何管理患者對激素的不良反應需要引起重視；其次，陳教授結合自身經驗提出小劑量及超小劑量激素維持治療臨床反饋效果較好；最后，陳教授提出以患者主訴為主的不良反應，結合中藥治療可以起到減輕的作用。
在會議最后，陳教授感謝各位線上專家關于本次學術會議的分享，并強調了自身免疫性疾病的診斷在臨床診療中的重要性。
腎病月月壇（第25期） | 溶血尿毒綜合征的診斷與治療 
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